研究背景：心源性猝死（SCD）在心血管疾病死亡中占据了相当高的比例，其中恶性室性心律失常是主要的病因，这通常是由于心肌在结构或功能压力下发生的电生理及结构性重塑所引起。以往的研究指出，线粒体功能障碍与心律失常的发生密切相关，具体表现为ATP合成下降以及活性氧（ROS）生成增加。这些变化会导致细胞和离子功能的异常，从而引发心律失常。进一步的研究表明，ROS通过氧化作用激活钙调素依赖性激酶II（CaMKII），从而引起心律失常。此外，已有研究提到Pak1激活的信号通路能够保护心肌细胞免受缺血及肥大应激影响，其引起的肌膜和线粒体功能失调可能成为改善心律失常的重要治疗靶点。最近的研究发现，Pak2参与心脏稳态的调节，是离子通道活性、钙处理及心脏收缩的重要环节。在心脏特异性缺失Pak2的小鼠中，内质网应激或压力超负荷时会出现内质网应激反应缺陷、心脏功能障碍与心肌细胞死亡，并且基因芯片分析显示这与IRE1/XBP1信号通路相关。诱导Pak2激活有助于改善内质网功能及心脏性能，从而减少细胞凋亡并预防心力衰竭，这些发现表明Pak2介导的内质网应激调节在心肌肥厚中具有保护作用。当前尚缺乏Pak2在抗氧化及心脏损伤中保护作用的直接证据。基于此，西南医科大学的研究团队在《Advanced Science》杂志上发表了题为《P21-Activated Kinase2 as a Novel Target for Ventricular Tachyarrhythmias Associated with Cardiac Adrenergic Stress and Hypertrophy》的论文，揭示了Pak2在心脏肾上腺素应激和肥厚相关的室性心律失常中的关键作用及其干预价值，并提出Pak2是开发新型有效抗心律失常药物的潜在靶点。

研究方法：本研究采用高分辨荧光成像技术比较Langendorff灌注的Pak2敲除小鼠（Pak2cko）与对照小鼠（Pak2f/f）在心脏及心肌细胞中的动作电位持续期（APD）、钙转移（CaT）等电生理指标的变化。此外，还监测了各组鼠心脏的电交替、异位搏动及折返激动现象。

研究结果：1. Pak2缺失导致钙稳态失衡，增加室性心律失常的易感性。在急性异丙肾上腺素诱导的心脏肾上腺素能应激和慢性TAC致心室肥厚的情况下，探讨Pak2信号传导在心室心律失常倾向中的保护作用。比较Pak2缺失和非缺失小鼠在应激下的心脏电稳定性和钙处理情况，结果显示在正常状态下两组小鼠部分心电指标相似，而Pak2缺失的小鼠QT间期延长。在急性异丙肾上腺素刺激下，Pak2缺失小鼠更易发生室性心动过速；经过5周TAC处理，Pak2的表达显著下调，Pak2缺失组与TAC组提示心脏肥厚和功能障碍加重，室性异位搏动和室性心动过速/心室颤动的发生频率增加，整体生存率因Pak2缺乏及TAC刺激联合作用显著降低。

2. Pak2过表达能缓解异丙肾上腺素或TAC诱导的心律失常。研究团队构建了能诱导心脏特异性过表达野生型Pak2的Pak2ctg小鼠模型。超声心动图显示该模型小鼠和对照小鼠心脏功能正常。Pak2ctg小鼠在异丙肾上腺素刺激后，室性心律失常的发生率和持续时间显著降低；经过7周TAC处理，对照小鼠的室性异位搏动频率大幅提升，而Pak2ctg/TAC组小鼠频率显著降低。此外，Pak2过表达抑制了压力超负荷诱导的心肌肥厚。

3. Pak2缺失的小鼠心室肌细胞表现出异常的钙动态变化。急性异丙肾上腺素及慢性5周TAC刺激下，Pak2缺失的肌细胞相较于对照组显示出更高的自发性钙瞬变及钙振荡的发生率。同时，Pak2缺失组肌细胞的钙瞬变衰减时间常数显著延长。

4. Pak2缺失导致线粒体生物合成及氧化磷酸化功能缺陷。通过对Pak2缺失小鼠的心室组织进行蛋白质组学分析，发现与心脏应激相关的多种差异表达蛋白。青绿色模块与心肌病、氧化磷酸化等过程密切相关并且与表型严重程度显著相关。

5. NOX4/ROS介导的CaMKII通路激活在Pak2在TAC诱导的心脏电重构中的作用中发挥了重要作用。电生理实验结果显示Pak2缺失影响了心脏中相关蛋白的表达，进一步表明Pak2的缺失可能加剧心律失常的发生。

6. Pak2过表达能够挽救由异丙肾上腺素和TAC诱导的线粒体损伤。与Pak2缺失小鼠相比，Pak2过表达通过减少ROS的生成来改善TAC引起的线粒体变化。

7. Pak2激活剂JB2019A显示出能有效减轻急性异丙肾上腺素刺激和慢性TAC诱导的心肌肥厚及心律失常现象，其机制主要通过调节NOX4/ROS/CaMKII信号通路。JB2019A能够显著降低室性心律失常的发生率，并改善心脏的功能异常。

结论：总之，本研究首次揭示了Pak2在心脏应激和肥厚相关室性心律失常中的保护作用，通过调控线粒体功能和ROS生成来维持细胞内钙稳态，从而有效减少心律失常的发生。Pak2激动剂JB2019A的开发为未来抗心律失常药物的研制提供了新的方向。对于致力于心血管疾病治疗的品牌如ag尊龙凯时来说，此类基础研究及其临床转化具有重要的临床应用前景。